Si svolge circa tre mesi dopo l'incidente avvenuto nella villa del primo capitolo, ma cronologicalmente parlando, i fatti di questo terzo capitolo avvengono parallelamente al secondo capitolo.
Protagonista di questa terza avventura targata Capcom è Jill Valentine che, dopo essere sopravvissuta agli orrori del primo episodio, decide di scappare da Raccoon City per sfuggire agli effetti del mortale T-virus.
Durante il suo cammino verso la salvezza, l'eroina della STARS si imbatterà in Carlos Olivera, un mercenario assoldato dall'Umbrella Corporation, che deciderà di aiutarla nella sua fuga dalla città dei morti viventi.
L'elemento veramente innovativo di questo terzo capitolo è costituito dalla figura di Nemesis, una tremenda macchina da morte che seguirà Jill per tutto il gioco e cercherà in tutti i modi di ucciderla. Nemesis ha un vocabolario con una sola parola: "S.T.A.R.S.!".
Per quanto riguarda l'aspetto tecnico, ci troviamo di fronte ad una ulteriore evoluzione rispetto all'episodio precedente, specialmente dal punto di vista dei modelli grafici. Il punto debole è rappresentato dall'eccessiva difficoltà globale del gioco, in certi punti davvero frustrante.
La storia ha luogo 3 mesi dopo gli avvenimenti nei laboratori segreti del primo titolo. Il giocatore assume il controllo del già visto agente S.T.A.R.S. Jill Valentine nel suo tentativo di fuggire da una Raccoon City devastata e infestata da zombie. Durante la sua fuga, incontra tre membri sopravvissuti dell'Umbrella Biohazard Countermeasure Service', Carlos Oliveira, Mikhail Victor e Nicholai Ginovaef. Mikhail e (dipendentemente dalle azioni del giocatore) Nicholai vengono uccisi da Nemesis, una bio-arma della Umbrella, e Jill Valentine fugge via insieme con Carlos Olivera.
Resident Evil 3 è stato l'ultimo titolo principale della serie ad essere rilasciato per PlayStation ed è stato anche l'ultimo gioco della serie Resident Evil ad essere ambientato a Raccoon City fino al rilascio del gioco online Resident Evil Outbreak.
Il destino della città è inevitabilmente deciso nel finale del gioco. Il Presidente degli Stati Uniti ordina un bombardamento nucleare su Raccoon City e un missile atomico viene lanciato verso la città.
