| Garrador
Il Garrador è un guerriero cieco infestato dalle Plagas. Indossa un'armatura simile a quella di un gladiatore. Nelle mani ha degli artigli che può estendere a suo piacimento. Il Garrador attacca indiscriminatamente qualunque cosa si trovi nel suo cammino.I Garrador sono ciechi. Le loro palpebre sono cucite, perciò il loro unico modo di orientarsi è ascoltare i suoni. Infatti viene attirato dai suoni forti, che lo fanno arrabbiare ed attaccare.In tutti gli scenari in cui si affronta un Garrador, sono presenti delle campane utili ad attirarlo. Una volta udito il suono, il nemico carica a tutta velocità e bisogna essere pronti a levarsi di mezzo, pena la morte istantanea. In questo modo, il Garrador si incastra con gli artigli nel muro e vi offre la possibilità di colpirlo. Camminare piano è l'unico modo per evitare di essere scoperti. Nonostante tutto, se il nemico è troppo vicino riesce ugualmente a sentirlo. Nel castello vi sono diversi Garrador, e ne esiste anche una variante che indossa un'armatura più corazzata che lo rende del tutto immune dagli attacchi frontali. L'unico punto debole di questa creatura è la Plaga che spunta dalla sua schiena.
Regeneradores
I Regeneradores sono dei mostri nati dagli esperimenti con le Plagas effettuati sugli umani. Possono rigenerare parti del corpo distrutte in un paio di secondi e sono estremamente resistenti alle armi da fuoco, ma sono incapaci di vivere senza le Plagas all'interno del loro corpo, visibili solamente con un telescopio a infrarossi. Dopo aver perso tutte le Plagas dal corpo, i Regeneradores esplodono in mille pezzi.Possono attaccare il nemico allungando le braccia, stringerlo e morderlo con i loro denti affilati. Possono inoltre strisciare e saltare da terra nel caso abbiano perso le loro gambe. In alcuni casi possono persino correre. I Regeneradores hanno una media di quattro o cinque parassiti, a differenza della difficoltà selezionata nel gioco.
Iron Maiden
Gli Iron Maiden sono una variante dei Regeneradores e a differenza di essi sono ricoperti di spine. Attaccano allungando le braccia, afferrando il nemico e trafiggendolo con le loro spine estendibili. Sono più lenti a rigenerare le parti, ma sono più veloci a camminare. Possiedono cinque parassiti nel corpo, che vanno distrutti con un telescopio termico. Inoltre se l'Iron Maiden si trova disteso per terra avvicinarsi è pericoloso dato che attacca allungando le spine.
Del Lago
Del Lago è, come dice il nome, un mostro gigantesco simile ad una salamandra che vive in un lago vicino al villaggio di Pueblo. Attacca la barca di Leon, rimanendo agganciato ad essa e perciò trascinandola con sé. L'unico modo di sconfiggere questa creatura è ferirla con degli arpioni.
El Gigante
El Gigante è un gigantesca creatura simile ad un orco nato dagli esperimenti effettuati su degli umani con le Plagas. Le sue dimensioni eccessive gli conferiscono una forza notevole, infatti è in grado di sradicare gli alberi dal suolo e usarli come arma. Il loro punto debole è una Plaga che fuoriesce da una fessura nella loro schiena, che uscirà fuori solo dopo che il mostro è stato colpito più volte. Distruggerla causerà la loro morte. Esistono due versioni della creatura. Una ha il corpo nudo ed è la prima che si incontra, mentre l'altra è presente più avanti in una fornace dove ne appaiono due. Questa variante è più potente e differisce dalla prima incarnazione anche nell'aspetto. L'esemplare della fornace ha una maschera di cuoio in faccia e numerose catene avvolgono il suo corpo, mentre il compagno indossa un velo che gli copre metà del volto.
U3
U3 (Chiamato LUI da Saddler) è una creatura formata dall'unione delle cellule di un rettile, di un insetto e di un umano in un unico organismo. Incredibilmente agile e con una modesta velocità, al posto del braccio destro ha un lungo tentacolo che usa per afferare le sue vittime o anche per spezzargli il collo. Le sue prese sono micidiali ed è difficile liberarsene, visto che il livello di vita scende all'istante. Possiede una Plaga con delle tenaglie nella bocca, capace di spezzare in due il nemico, che emerge direttamente dal suo corpo quando esso è in grave difficoltà. U3 può sopravvivere anche se gravemente danneggiato.
Ramon Salazar
Prima dello scontro con Salazar, lui si lascia inghiottire (insieme al Verdugo ancora in vita) da un specie di pianta carnivora mutando in un essere orrendo. Dalla pianta sbucano enormi tentacoli, uno di essi presenta sul vertice una testa (molto simile a quella del Verdugo) con terribili zanne e un solo occhio; alla base della terribile creatura inoltre continuano a sbucare delle Plagas ragno. I tentacoli sono capaci di schiacciare il nemico mentre la testa può aprirsi in due e azzannare il nemico uccidendolo in un sol colpo. L'unico punto debole è il busto di Salazar, orribilmente mutilato e con gli organi esposti, si trova sulla testa ed è protetto da una struttura ossea a forma di conchiglia; essa si apre solo dopo che il giocatore infligge un bel pò di danno all'unico occhio presente sulla testa, esponendo per breve tempo il busto.
Lord Saddler
Sfruttando il potere delle Plagas, Saddler si trasforma in un mostruoso essere in occasione dello scontro finale con Leon: il suo aspetto è quello di un enorme ragno, dotato di numerose zampe munite di occhi. L'unico punto debole di questo avversario è l'occhio centrale, che egli mostra solo dopo essere stato colpito a uno degli occhi sulle zampe o con una bomba a mano. Dopo averlo danneggiato a sufficienza, Ada interverrà nello scontro dando a Leon un lanciarazzi speciale, per dare il colpo di grazia a Saddler. Ucciderlo senza lanciarazzi speciale è possibile, ma i colpi necessari sono parecchi. Saddler è in grado, dal canto suo, di decapitare Leon con le tenaglie poste attorno all'occhio centrale, di scaraventarlo a terra o di infilzarlo dall'alto dopo un enorme salto. Sarà l'ultimo avversario del gioco.
Jack Krauser
Jack Krauser è un ex marine ed agente governativo degli Stati Uniti. Era stato collega di Leon per un certo periodo di tempo, fino a che non era stato vittima di un incidente due anni prima degli eventi in corso ed era stato dato per morto. Krauser si è unito alla setta di Saddler, diventando uno dei suoi più stretti collaboratori. In realtà fa il doppiogiochista, lavorando per Albert Wesker insieme ad Ada. Lord Saddler non si fida di Krauser, e ha in progetto di eliminarlo. Al momento dell'incontro con Leon, Krauser ha ancora un aspetto del tutto normale, ma ha dalla sua una velocità incredibile e una grande agilità. Nella seconda parte dello scontro sfrutterà la forza delle Plagas, trasformando il suo braccio in un "ventaglio" di lame affilatissime che gli farà anche da scudo contro i proiettili di Leon. Dopo la battaglia, Krauser muore apparentemente, ma si scopre nella storia di Separate Ways che è ancora vivo (riporta sul corpo le abrasioni dovute all' esplosione avvenuta al termine del combattimento con Leon. E Proprio nella storia Separate Ways che verrà messo fuori gioco da Ada. Nel gioco "the mercenaries" Krauser avrà come armi: 3 granate accecanti,l'arco di krauser,35 frecce e ovviamente lo spray di primo soccorso,utile per curarsi.Per mettere definitivamente fuori gioco Leon, Krauser abbandona ogni arma convenzionale e sfrutta il potere delle Plagas per trasformare il suo braccio in un ventaglio di lame affilatissime. Questo gli serve non solo ad attaccare, ma anche a pararsi da qualunque colpo. Nonostante la sua mutazione, Krauser mantiene la sua straordinaria velocità e agilità, costringendo il giocatore a schivare innumerevoli attacchi consecutivi. Inoltre, lo scontro è reso più difficile dalla presenza del conto alla rovescia:si hanno 3 minuti per annientare Krauser e fuggire prima dell'esplosione. Dopo ciò, bisognerà affrontarlo in Separate Ways con Ada, seppur gravemente danneggiato. Il suo punto debole è comunque sempre lo stesso: bastano alcuni colpi di coltello per mandarlo al tappeto.
Bitores Mendez
È il capovillaggio. Un uomo alto e possente, con naso adunco e una lunga barba scura, sembrerebbe che non vada pazzo per le donne, al contrario di uomini ne va pazzo. Ha una forza straordinaria. Tenterà di uccidere Leon in un capannone isolato, dove si trasformerà in un mostro incredibilmente coriaceo con tentacoli artigliati e una lunghissima colonna vertebrale. Il combattimento si divide in due fasi: dapprima l'andamento del mostro è lento e incerto, ma non i suoi attacchi; cercherà di afferrare Leon per spezzargli la schiena, oppure di schiacciarlo e, ancora, di scaraventarlo con potenza sul soffitto. Leon dovrà allora sparare rigorosamente nel centro, alla colonna vertebrale. È proprio in quel punto che il mostro è debole. Dopo alcuni colpi e con un po' di pazienza, la creatura si accascerà temporaneamente su se stessa e sarà allora visibile la solita plaga. Per danneggiarla è preferibile ricorrere ovviamente ad armi potenti. Una volta ripetuto il procedimento circa per altre due volte, la parte inferiore del mostro cederà staccandosi da quella superiore, che rimarrà invece sostenuta al soffitto. Ecco la seconda fase del combattimento: adesso quel che rimane del mostro avanza in maniera molto più rapida di prima, aggrappandosi coi tentacoli alle travi e muovendosi in continuazione. Si dovrà allora soprattutto correre, e sparare da lontano quando se ne ha l'occasione; non è affatto preferibile arrampicarsi sulle scale per andare di sopra, dove il nemico ha invece il gioco facile. Questi effettua adesso nuovi attacchi: il peggiore consiste nel cercare di trafiggere Leon da vicino con uno dei suoi tentacoli affilati. Questa mossa è veramente potente, in quanto il più delle volte può uccidere con un sol colpo e non è neanche schivabile. Alla fine del combattimento, per proseguire il suo cammino, Leon dovrà prendere l'occhio di vetro di Bitores, da usare come chiave per aprire il cancello che porta all'uscita del villaggio.
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